叔丁基羟基茴香醚的安全争议与发展趋势

1 引言

脂质氧化是导致食品油脂酸败、营养流失、高分子材料老化失效的核心诱因，添加抗氧化剂是延缓氧化劣变、降低产业损耗最经济高效的技术手段。叔丁基羟基茴香醚（Butylated Hydroxyanisole，简称 BHA，欧盟编码 E320）是工业化应用历史悠久的合成酚类抗氧化剂，主要由3-BHA与2-BHA两种同分异构体组成，其中占比超90%的3-BHA是发挥抗氧化作用，也是产生生物毒性的核心组分[1,2]。BHA凭借热稳定性强、抗氧化效率高、适配体系广泛、性价比突出等优势，长期应用于食品加工、饲料生产、橡塑工业及日化产品制造等诸多领域[3, 4, 5]。

近十年，分子毒理学、代谢组学、网络毒理学及痕量环境检测技术不断成熟，国际癌症研究机构（IARC）、欧盟食品安全局（EFSA）、美国国家毒理学计划（NTP）等权威机构持续更新BHA安全评价结论，打破了以往对BHA“合规使用即安全”的传统认知[6,7]。研究证实，膳食摄入是人体BHA最主要的暴露途径，BHA及其核心代谢产物叔丁基对苯二酚（TBHQ）可广泛赋存于环境水体、沉积物及人体生物样本中，长期累积暴露会诱发多器官、多靶点毒性损伤，对生态环境与人体健康构成潜在威胁[2]。2026年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式启动BHA上市后全面安全再评估，这也是1958年BHA被划定为一般公认安全（GRAS）物质后的首次系统性风险审查，标志着全球对BHA的安全管控进入精细化、严格化新阶段[8]。

当前学界研究重心已从BHA的抗氧化应用性能，逐步转向毒理机制解析、暴露风险评估、减毒增效技术与绿色替代研发。基于此，本文依托2016—2026年中外核心文献与权威监管报告，系统梳理BHA的基础理化特性、抗氧化机制、代谢规律与环境行为，重点剖析其多维度毒理效应与安全争议，对比全球管控标准差异，总结前沿研究热点并展望未来发展趋势，为BHA的安全规范化应用、风险防控体系完善及新型抗氧化剂开发提供理论参考。

2 BHA理化性质与结构特征

BHA化学名称为叔丁基羟基茴香醚，CAS编号25013-16-5，分子式为C₁₁H₁₆O₂，相对分子质量为180.25。常温常压下，BHA为白色至淡黄色结晶粉末，无刺激性异味，理化性质稳定。其熔点为69.5~71.5 ℃，沸点为265 ℃，在180 ℃高温加工环境中可保持结构稳定，200 ℃条件下分解率仅约30%，能够适配油炸、烘焙、油脂精炼等各类食品高温加工工艺，适配性极强。

BHA属于典型脂溶性化合物，难溶于水、甘油等水相溶剂，可快速溶解于乙醇、乙醚、动植物油脂等有机溶剂，因此被广泛应用于富脂食品及疏水型工业材料体系[3]。工业商用BHA以3-叔丁基-4-羟基茴香醚（3-BHA）为主要组分，同分异构体的结构差异直接决定其抗氧化活性与生物毒性强弱。最新毒理研究表明，3-BHA（邻位异构体）具有明确的机体致肥胖效应与内分泌干扰活性，而2-BHA（间位异构体）无明显毒性作用，精准区分、分离异构体可从源头降低BHA的应用风险，为其安全优化使用提供了新的思路[9]。

3 BHA抗氧化作用机制

3.1 自由基清除核心机制

BHA的抗氧化核心机制为阻断脂质氧化链式反应，其分子结构中的活性酚羟基可释放氢原子，高效捕获脂质氧化过程中产生的脂质自由基、过氧自由基等高活性物质，将不稳定自由基转化为稳态分子，终止氧化链式扩增反应，从而抑制油脂酸败与材料老化[8]。BHA被氧化后生成的自由基可通过苯环共轭体系实现结构稳定，不会引发二次氧化反应，可持续发挥抗氧化防护作用。体外研究表明，BHA具有较强的自由基清除和链式氧化终止能力，但其在DPPH、ABTS等评价体系中的表观抗氧化活性会受到测试浓度、反应介质和测定条件的显著影响[10]。

3.2 氧化应激通路调控机制

除直接清除自由基外，BHA可通过调控机体氧化应激信号通路发挥间接抗氧化作用。其可特异性激活机体Nrf2抗氧化通路，诱导肝脏、肠道等核心代谢器官中谷胱甘肽S-转移酶、葡萄糖醛酸转移酶等内源解毒酶与抗氧化酶的合成表达，提升机体自身抗氧化防御能力，减轻基础氧化损伤[10]。值得注意的是，该通路调控效应呈现显著的剂量依赖性双向特征：低剂量BHA以激活内源抗氧化体系、发挥防护作用为主，在较高剂量或持续暴露条件下，BHA及其活性代谢过程也可能产生促氧化效应；因此，其保护与毒性作用取决于剂量、暴露时间和生物学背景[3, 11]。

4 BHA应用现状

4.1 食品工业应用

食品工业是BHA最核心的应用场景，广泛用于食用植物油、动物油脂、肉制品、油炸食品、烘焙制品等富脂食品中。依据我国GB 2760-2024标准，食品中BHA最大添加限量为0.2 g/kg，合规添加可有效抑制油脂过氧化值、丙二醛等酸败指标上升，将食品货架期延长2~3倍，显著降低食品贮藏损耗[12]。实际工业化生产中，为平衡抗氧化效果与安全风险，多采用复配应用模式，将BHA与BHT、没食子酸丙酯、柠檬酸等合成助剂，或迷迭香提取物、茶多酚等天然抗氧化剂联用，通过机理互补实现协同增效[13,14]。此外，BHA与抗坏血酸棕榈酸酯的复配体系被证实具有优异的协同抗氧化效果，可有效抑制食品与药物体系的氧化降解，具备良好的应用前景[15]。

4.2 高分子材料应用

依托优异的高温热氧稳定性，BHA常与亚磷酸酯类辅助抗氧剂复配，添加于聚乙烯、聚丙烯、橡胶等高分子原材料中。在材料高温加工与长期使用过程中，BHA可有效抑制高分子链氧化断裂，延缓材料老化、脆化、力学性能衰减，可将橡塑、橡胶制品的使用寿命延长3~5年，广泛应用于工业橡塑制品、包装材料、橡胶配件的抗老化改性加工[16]。

4.3 日化与饲料应用

日化行业中，BHA主要用于油脂类化妆品、护肤品的原料防腐与抗氧化保鲜。欧盟消费者安全科学委员会（SCCS）2025年发布的规范标准明确，BHA在驻留类、淋洗类化妆品中的安全使用浓度为0.07%，禁止用于口腔产品及存在吸入暴露风险的日化产品，常规皮肤接触使用无明显刺激性[4]。饲料加工领域中，≤150 mg/kg剂量的BHA可有效延缓饲料油脂氧化变质，且在畜禽体内蓄积量极低，应用范围较广[5]。

5 BHA体内代谢与环境行为

5.1 体内代谢规律

膳食摄入是普通人群BHA暴露的最主要途径，食品中残留的BHA经人体消化道快速吸收后，主要富集于肝脏完成代谢转化，代谢特征直接决定其生物蓄积水平与毒性潜力。人体体内BHA代谢以结合解毒反应为主，约72%的BHA转化为葡萄糖醛酸结合物，14%生成硫酸结合产物，仅少量以原形留存体内，绝大部分代谢产物可在24 h内随尿液、粪便排出体外，常规膳食剂量下无明显蓄积风险。但肝脏细胞色素P450酶系可催化BHA发生去甲基化反应，生成TBHQ等高活性中间产物，该代谢产物是BHA诱发机体遗传毒性、细胞损伤的核心物质基础[3]。

从代谢动力学特征来看，短期单次常规剂量暴露下，BHA可快速代谢清除，无蓄积危害；但长期低剂量持续暴露会导致毒性代谢产物在体内缓慢累积，打破机体代谢稳态，诱发慢性氧化损伤与多系统毒性病变，也是现阶段人群BHA健康风险的主要来源[2]。

5.2 环境残留与生物富集

BHA及其他合成酚类抗氧化剂可在食品加工、聚合物和橡塑材料生产以及日化产品使用过程中，通过工业废水排放、材料迁移和产品残留进入环境。环境监测研究已在污水处理厂进出水、受纳河流、污泥、沉积物及室内尘埃等介质中检出BHA或其他合成酚类抗氧化剂，表明此类化合物具有持续进入环境的可能性[2,17]。不过，现有风险评价并不支持将BHA界定为典型的环境持久性或高生物累积性污染物，其环境归趋受到光解、氧化和生物降解等过程共同影响。部分水生生物实验显示，BHA可在特定暴露条件下发生体内积累，且微塑料共暴露可能增强其体内负荷和发育毒性，但目前尚缺乏充分证据证明BHA能够沿食物链发生显著生物放大[18]。

近年的理论动力学与微生物研究表明，BHA并非在所有环境条件下均表现出高度持久性。量子化学与动力学研究预测，水相BHA可与羟基自由基、硫酸根自由基及臭氧等活性氧化物种发生反应，其降解速率随氧化体系和环境条件显著变化[19]。在受控厌氧消化体系中，BHA可在15 d内被完全去除，表明厌氧微生物群落具有较强的BHA生物转化潜力；不过，该研究尚未明确鉴定负责BHA降解的关键菌群和完整代谢路径[20]。

6 BHA毒理学安全研究进展

现有毒理学研究证实，BHA的毒性效应具有剂量依赖性、物种特异性、多靶点性三大核心特征。合规短期暴露风险可控，但高剂量急性暴露、长期低剂量累积暴露及多添加剂联合暴露，可诱发多器官、多系统毒性损伤。网络毒理学研究表明，BHA可通过调控NFKB1、TNF、IL6、ESR1等核心基因，介导肝脏、肾脏、神经系统毒性病变，通过多分子通路干扰机体正常生理代谢[21]。

6.1 潜在致癌风险争议

致癌风险是BHA安全争议的核心焦点。IARC早在1986年依据啮齿动物试验结果，将BHA列为2B类可疑人类致癌物，证实高剂量BHA暴露可诱导大鼠前胃组织增生，诱发乳头状瘤与鳞状细胞癌变。美国NTP发布的致癌物报告进一步佐证了BHA的潜在致癌活性，引发全球对BHA应用安全的广泛争议[7]。动物试验显示，当BHA摄入剂量高于1200 mg/kg体重时，长期饲喂可稳定诱发大鼠、仓鼠胃部肿瘤病变[6]。

随着毒理机制研究的深入，学界逐步明确BHA致癌效应存在严格的物种特异性。Felter等（2021）跨物种对比研究发现，BHA诱导大鼠肿瘤发生的机制，高度依赖大鼠独特的前胃上皮结构与特异性酶系表达，而人体胃部生理结构、代谢通路与大鼠存在本质差异，该致癌通路无法在人体中激活[22]。目前暂无人群流行病学证据证实，常规膳食剂量的BHA暴露会诱发人体癌变，IARC也明确承认该动物致癌机制无法外推至人类，常规合规使用下BHA无明确人体致癌风险。

6.2 细胞与遗传毒性

细胞水平毒理试验证实，BHA具有明确的浓度依赖性细胞毒性与遗传毒性。当环境暴露浓度达到50 μM时，BHA即可损伤人星形胶质细胞正常生理功能；浓度超过100 μM时，会直接造成细胞DNA断裂、染色体结构破损，引发不可逆的遗传损伤[23]。肝脏作为BHA核心代谢器官，长期低剂量暴露会导致肝细胞水肿、炎症浸润、肝功能指标异常，高剂量暴露可引发肝组织病理性损伤。动物模型试验也证实，高剂量BHA暴露可造成大白鼠胃、肾组织器质性病变，诱发多器官组织损伤[24]。网络毒理学研究进一步证实，BHA可通过多靶点、多通路协同作用，加剧机体细胞凋亡与组织损伤[21]。

6.3 神经毒性与内质网应激机制

近年新兴研究打破了以往仅关注BHA肝肾毒性的局限，明确了其特异性神经发育毒性。Park等（2019）体外细胞试验证实，环境相关低浓度BHA暴露，可诱导人星形胶质细胞内钙离子异常蓄积，触发持续性内质网应激反应，干扰神经细胞增殖、分化与代谢节律，最终导致神经细胞凋亡、神经功能紊乱，证实长期低剂量BHA暴露存在潜在认知损伤、神经发育异常风险[23]。

斑马鱼胚胎活体模型试验进一步验证了BHA的发育神经毒性：低至0.5~8 ppb的BHA暴露96 h，即可导致斑马鱼胚胎孵化延迟、心率下降，幼虫出现脊柱弯曲、卵黄囊水肿、心包水肿等发育畸形；同时机体抗氧化酶（CAT、GPx、SOD）活性显著降低，氧化应激与内质网应激协同加剧神经损伤。此外，BHA暴露会抑制乙酰胆碱酯酶活性、降低血清素水平，下调DRD4、COMT、BDNF等神经发育核心基因表达，导致生物体焦虑行为增加、记忆能力损伤，提示BHA对胎儿及婴幼儿神经系统发育存在潜在威胁[25]。

6.4 Nrf2通路双向调控与氧化应激毒性

氧化应激失衡是BHA产生毒性损伤的核心分子机制，其对Nrf2通路的双向调控是剂量依赖性毒性的本质原因。低剂量BHA可特异性激活小鼠肝脏、小肠组织Nrf2信号通路，上调下游抗氧化酶与解毒酶表达，增强机体内源抗氧化能力，缓解基础氧化损伤，发挥正向防护作用[11]。

当BHA暴露剂量超出安全阈值或暴露周期持续延长时，外源刺激会过度激活机体氧化应激反应，导致活性氧大量累积。过量活性氧会破坏细胞膜完整性、损伤线粒体功能与核酸结构，打破机体氧化还原稳态，诱发炎症浸润、细胞凋亡与组织病理性损伤，最终表现出明显的毒性效应[11]。该双向调控机制精准阐释了BHA“低剂量防护、高剂量致毒”的作用规律，为界定其安全应用阈值提供了关键理论依据。

6.5 内分泌干扰与致肥胖效应

不同BHA异构体可能具有不同的脂代谢干扰效应。3T3-L1细胞研究显示，3-BHA可促进脂肪细胞分化和脂质积累，而2-BHA在相同实验条件下未表现出明显的促脂肪生成作用[1,9]。进一步的细胞分化研究提示，3-BHA还可干扰间充质干细胞向棕色脂肪细胞分化[9]。

同时，一项基于人源HepaRG肝细胞的体外研究表明，BHA暴露可降低DIO2表达，并影响UGT1A1等甲状腺激素肝脏代谢相关基因，提示其可能干扰T4向T3转化及甲状腺激素的肝脏代谢过程[26]。此外，体外受体和细胞报告基因研究显示，BHA具有较弱的雌激素样、抗雌激素及抗雄激素活性[27,28]。高剂量动物研究还观察到甲状腺组织改变、性激素水平变化及生殖系统发育受影响，但这些效应能否在一般膳食暴露水平下发生仍不明确[29]。

6.6 联合暴露与人群流行病学证据

以往单一污染物毒性评估存在局限性，最新人群流行病学研究聚焦多添加剂联合暴露风险。Wang等（2025）针对中国农村正常血糖人群的研究发现，BHA、BHT等合成酚类抗氧化剂混合暴露，可对人体性激素水平产生显著联合干扰效应[30]。该混合暴露效应具有明显的性别特异性与BMI修饰作用：男性人群中，混合抗氧化剂暴露与孕酮水平呈正向关联，与睾酮、雄烯二酮等雄性激素呈负向关联；超重/肥胖人群的内分泌干扰效应被显著放大，首次从人群层面证实了BHA实际暴露场景下的潜在健康风险。

7 全球BHA管控标准对比

基于BHA明确的多系统潜在毒性，全球各国及权威机构持续收紧BHA管控标准，整体呈现限值降低、应用场景缩减、特殊人群严控的差异化管控格局。

中国：执行GB 2760-2024《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》，规定各类食品中BHA最大添加量≤0.2 g/kg，严禁用于婴幼儿食品、特殊医学用途配方食品；营养素补充剂中BHA残留限量严格收严至≤0.2 mg/kg。国内膳食暴露监测数据显示，居民日常BHA摄入水平普遍低于安全阈值，群体性健康风险较低[31]。

欧盟：将BHA列为重点管控内分泌干扰物质，EFSA设定其每日允许摄入量（ADI）为1 mg/kg bw，全面禁止BHA在婴幼儿辅食、特殊膳食食品中使用，严格管控食品、饲料中的添加范围与剂量。同时SCCS规定化妆品中BHA安全使用浓度为0.07%，禁止用于口腔及吸入类日化产品[4,6]。

美国：FDA仍将BHA列为GRAS物质，食品添加上限为0.02%，允许常规食品限量使用，但持续动态监测其致癌与内分泌干扰风险。2026年启动的全面安全再评估，或将重塑美国乃至全球BHA管控体系[7,8]。

日本：日本对BHA实行限定食品类别和最大使用量管理。现行食品添加剂使用标准允许BHA用于黄油、油脂、干制或盐渍鱼贝类、干燥马铃薯泥等特定食品，其中最大使用量通常为0.2 g/kg；用于部分冷冻鱼贝类和冷冻鲸肉时，浸渍液中的限量为1 g/kg。当BHA与BHT联合使用时，两者总量不得超过相应限值[32]。

8 前沿研究方向

8.1 天然-合成复配减毒增效技术

复配联用是现阶段平衡BHA应用效果与安全风险的最优技术路径。将BHA与迷迭香提取物、石榴皮提取物、脂溶性茶多酚、柠檬酸等天然活性物质复配，可通过作用机理互补实现协同增效，在保障抗氧化效果的前提下，降低50%以上的BHA添加量，有效削减毒性暴露风险[13,14]。研究证实，1000 ppm石榴皮提取物的抗氧化效果优于传统BHA/BHT复配体系，植物副产物天然抗氧化剂具备良好的替代潜力[33]。同时，BHA与抗坏血酸棕榈酸酯的复配体系，可有效抑制食品与药物的氧化降解，协同应用价值显著[15]。目前，天然抗氧化剂复配减毒技术已成为食品工业优化BHA应用的主流方向。

8.2 分子结构低毒化改性研究

依托分子对接、量子化学计算等现代技术，对BHA苯环取代基团进行靶向修饰，保留其抗氧化活性核心官能团，弱化毒性作用位点，可制备高活性、低毒性的BHA衍生物[10]。改性后的BHA衍生物抗氧化效能与母体相近，但细胞毒性、遗传毒性显著降低，可有效规避传统BHA的安全隐患，是未来新型低毒抗氧化剂研发的重要方向。

8.3 纳米载体缓释控毒技术

采用环糊精、壳聚糖等生物相容性优良的天然载体包覆BHA，可实现BHA的定点缓释与稳定控释。该技术可显著提升BHA的热稳定性与储存稳定性，避免其快速释放引发的局部高浓度毒性，同时减少人体直接吸收蓄积，大幅降低细胞毒性与慢性损伤风险，在高端食品、医药、日化领域具备广阔的产业化应用前景[16]。

8.4 精细化暴露风险评估体系构建

当前BHA风险评估已从传统急性高剂量毒性检测，转向长期低剂量暴露、多添加剂联合暴露、不同人群差异化风险评估。结合网络毒理学、肠道菌群组学与人群追踪调查数据，构建多靶点、多通路的毒性图谱，完善精细化风险数据库[21]。同时，基于异构体毒性差异开展特异性风险评估，区分3-BHA与2-BHA的安全阈值，实现BHA的精准化、精细化风险管控，是未来安全评价的核心趋势[9]。

9 结论与展望

9.1 研究结论

BHA凭借优异的抗氧化活性与热稳定性，在高温加工食品、高分子材料、日化饲料等领域具备不可替代的应用优势，可有效延缓产品氧化劣变，降低产业生产损耗。但其毒理效应具有显著的剂量依赖性、物种特异性与多靶点性：合规剂量下短期使用风险可控，无明确人体致癌风险；但长期低剂量累积暴露、多添加剂联合暴露，可通过氧化应激失衡、内质网应激、钙稳态紊乱等通路，引发细胞遗传损伤、神经发育毒性、内分泌紊乱等多系统病变。BHA可在肝脏代谢生成高毒性TBHQ，是其产生生物损伤的核心机制；同时BHA存在环境赋存与生物富集风险，虽可通过高级氧化与微生物途径降解，但生态健康隐患仍不容忽视。全球各国管控标准持续收紧，复配增效、纳米包覆、结构改性等技术可有效平衡BHA的应用价值与安全风险，是现阶段优化其应用的有效手段。

9.2 发展展望

未来BHA相关研究与产业应用将聚焦三大核心方向：其一，推进分子结构低毒化改性，研发高活性、易代谢、低残留的新型BHA衍生物，同时规避“遗憾替代”效应，对新型替代品开展全生命周期安全评估；其二，构建标准化复配应用体系，建立剂量-抗氧化效果-毒性风险量化关联模型，形成可产业化的增效减毒配方；其三，深化长期低剂量联合暴露的人群毒理学研究，整合多组学技术完善风险评估体系，助力全球管控标准优化。伴随绿色消费理念普及与环保政策升级，BHA将朝着精细化、低毒化、精准化方向转型，天然抗氧化剂（如脂溶性茶多酚）替代将成为行业长期发展趋势。2026年美国FDA启动的BHA全面安全再评估，或将重塑全球BHA监管格局与产业应用体系。